ინფორმაცია

როგორ მუშაობს 1000X გაუმჯობესებული „ახალი“ ვანკომიცინის სამი მექანიზმი ერთად?

როგორ მუშაობს 1000X გაუმჯობესებული „ახალი“ ვანკომიცინის სამი მექანიზმი ერთად?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

BBC News– ის სტატია ულტრა მკაცრი ანტიბიოტიკი სუპერბაგებთან საბრძოლველად ნათქვამია (ნაწილობრივ):

ერთი ძნელად განკურნებადი ინფექცია, რომელიც ექიმებს აწუხებდა, არის ვანკომიცინისადმი მდგრადი ენტეროკოკები ან VRE.

ის აღმოჩენილია საავადმყოფოებში, შეიძლება გამოიწვიოს საშიში ჭრილობები და სისხლის მიმოქცევის ინფექციები და ჯანმო-ს მიერ მიჩნეულია წამლებისადმი მდგრად ბაქტერიად, რომელიც უდიდეს საფრთხეს უქმნის ადამიანის ჯანმრთელობას.

ზოგიერთი ანტიბიოტიკი კვლავ მუშაობს VRE– ს წინააღმდეგ, მაგრამ 60 წლის წამალი ვანკომიცინი ახლა უძლურია.

Scripps-ის გუნდმა შეადგინა, შეეძლო თუ არა ვანკომიცინის განახლება მისი მკვლელობის უნარის აღსადგენად.

მათ გარკვეული სტრატეგიული ცვლილებები შეიტანეს ძველი წამლის მოლეკულურ სტრუქტურაში, რათა უკეთესად შეეტეხათ ბაქტერიებს იქ, სადაც მტკივა - ანადგურებს უჯრედის კედლებს.

კერძოდ, სამი ცვლილება როგორც ჩანს, მნიშვნელოვანია, იზრდება წამლის სიძლიერე და გამძლეობა.

წამყვანმა მკვლევარმა დოქტორ დეილ ბოგერმა განმარტა: ”ჩვენ შევცვალეთ ვანკომიცინის მოლეკულა, რომელიც გადალახავს ვანკომიცინის ამჟამინდელ წინააღმდეგობას. შემდეგ ჩვენ მოლეკულას დავამატეთ ორი მცირე ცვლილება, რომელიც მოლეკულაშია ჩადებული, ორი დამატებითი გზა, რომლითაც მას შეუძლია ბაქტერიების მოკვლა.რა ანტიბიოტიკს აქვს სამი განსხვავებული, ჩვენ მათ "მექანიკას" ვუწოდებთ, რომლითაც ის კლავს ბაქტერიებს. და ასეთი ანტიბიოტიკებისადმი წინააღმდეგობის გაწევა ძალიან ძნელი იქნებოდა. ეს არის მოლეკულა, რომელიც სპეციალურად შექმნილია წინააღმდეგობის გაჩენის დასაძლევად. "(დამატებულია აქცენტი)

სამწუხაროდ მე ვერ ვნახე PNAS ქაღალდი. BBC– ს სტატიაში მოცემული ბმული მხოლოდ ამას მაძლევს:

როგორც ჩანს, PNAS– ის სათაური მითითებულია გენეტიკური ინჟინერიისა და ბიოტექნოლოგიის საინფორმაციო სტატიაში ვანკომიცინი მოდიფიცირებული ანტიბიოტიკებისადმი წინააღმდეგობის მზარდი საფრთხის წინააღმდეგ საბრძოლველად, როგორც „Pვანკომიცინის [Ψ [CH2NH] Tpg4] ეპიფერული მოდიფიკაცია მოქმედების დამატებული სინერგიული მექანიზმებით უზრუნველყოფს გამძლე და ძლიერ ანტიბიოტიკებს"

მეჩვენება, რომ პირველი ცვლილება იყო ვანკომიცინის თავდაპირველი მოქმედების რეჟიმის შენარჩუნება, მაგრამ ვანკომიცინისადმი რეზისტენტული შტამების ადაპტაციის წინააღმდეგ მისი უფრო გამძლეობის შენარჩუნება, მაგრამ დარწმუნებული არ ვარ, ეს სწორია.

დანარჩენი ორი განსხვავება მეჩვენება, როგორც ორი ახალი მექანიზმი, რომელიც აქამდე არ არსებობდა - თითქმის ჟღერს, რომ ისინი ასევე შეიძლება იყვნენ ერთდროულად შეყვანილ სხვადასხვა მოლეკულებზე და რომ მათი ყოფნა ვანკომიცინის მოლეკულაზე, პირველ რიგში, მიწოდების საკითხებს ეხება.

არის თუ არა ეს ორი ახალი ცვლილება არსებითად დამოუკიდებელი მოქმედების რეჟიმები, რომლებიც შეიძლება იყოს ცალკეულ მოლეკულებზე, თუ ისინი უნდა იყვნენ იმავე მოლეკულაზე, როგორც პირველადი მექანიზმი?

სტატია სიტყვა "მექანიზმს" ბრჭყალებში ათავსებს. მე ვცდილობ გავიგო ეს დამოუკიდებელია თუ ერთად მუშაობს მოლეკულურ დონეზე - სხვა სიტყვებით რომ ვთქვათ ისინი ერთად მუშაობენ ისე, რომ მათ სჭირდებათ ერთ მოლეკულაზე ყოფნა?


ეს ჩვეულებრივ ეხება ემბარგოს ქვეშ მყოფ გაზეთს - მასზე წვდომა შეუძლიათ დარეგისტრირებულ ჟურნალისტებს, რათა მათ შეძლონ ორიგინალური სტატიის გაშუქება, როდესაც ის გამოქვეყნდება. ნაშრომი ახლა გამოქვეყნებულია, ამიტომ შევცვალე პირველი პასუხი.

სანამ დეტალებს შევეხები, საჭიროა მოკლედ შევხედოთ ვანკომიცინის მუშაობის მექანიზმს და ბაქტერიების გავრცელების გზას (რაც განსაკუთრებულად დიდხანს გაგრძელდა იმის გათვალისწინებით, რომ პრეპარატი გამოიყენება 1959 წლიდან კლინიკაში):

ვანკომიცინი მუშაობს უჯრედის კედელში ბაქტერიული პეპტიდოგლიკანის სათანადო ჯვარედინი კავშირის ინჰიბირებით. ეს მიიღწევა პეპტიდო გლიკანის სინთეზის სუბსტრატთან შეკავშირებით, პეპტიდის D-ალანილ-D-ალანინის ბოლო. შემდეგ უჯრედები იფეთქა ოსმოსური წნევის გამო.

რეზისტენტულ უჯრედებს აქვთ ამ პეპტიდის D-alanyl-D-lactate დასასრული (ყველა დეტალი შეგიძლიათ იხილოთ აქ ან ნაშრომის შესავალში), რაც ამცირებს პრეპარატის ეფექტურობას 1000-ით. საინტერესოა, რომ ეს წინააღმდეგობის მექანიზმი არ ჩანს თავად განვითარდა პათოგენურ ბაქტერიებში, მაგრამ იყო "ნასესხები" ბაქტერიებიდან, რომლებიც აწარმოებენ ვანკომიცინს და ეს სჭირდებათ თავდაცვის მიზნით (მეტისთვის იხ. მითითება 2).

ვანკომიცინი ქმნის ჯიბეს d-Ala-d-Ala სუბსტრატის გარშემო, რომელიც დაზიანებულია რეზისტენტული ფორმით. წინააღმდეგობის დაძლევა ნიშნავს ვანკომიცინის ვარიაციის პოვნას, რომელიც ეფექტურად აკავშირებს ორივე ვარიანტს და ამით აფერხებს უჯრედის კედლის სწორ ჯვარედინებას.

ამის მისაღწევად, ოკანომ და მისმა კოლეგებმა ქიმიურად შეცვალა ვანკომიცინის სტრუქტურა რამდენიმე განსხვავებული ფუნქციონალური ჯგუფით მოლეკულის სხვადასხვა ადგილას, იხილეთ ეს ფიგურა ქაღალდიდან (სურათი 4 მითითებიდან 1):

ამ ნარჩენების შეცვლა საკმაოდ ცვლის მგრძნობელობას ამ მოდიფიცირებული ვანკომიცინის მიმართ, როგორც ეს ჩანს ნახატზე მოცემული მგრძნობელობის ცხრილში.

როდესაც მათ შეცვალეს მოლეკულა, მათ არ შეცვალეს მხოლოდ სავალდებულო ჯიბე, რათა მოხდეს პეპტიდურ სუბსტრატებთან შეკავშირება, მათ ასევე შემოიღეს ორი სხვა დამოუკიდებელი მექანიზმი ბაქტერიების წინააღმდეგ. ყველაზე აქტიური ნაერთი (ნაშრომი 18 დასახელებულია, ნაჩვენებია ზემოთ ფიგურა 11 -დან) გვიჩვენებს:

ნაერთი 18, რომელიც მოიცავს ჯიბის გადაკეთებულ მოდიფიკაციას ორმაგი d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac სავალდებულო (ბლოკავს უჯრედის კედლის სინთეზს ლიგანდის შეკავშირებით, მათ შორის ტრანსპეპტიდაზა-კატალიზირებული ჯვარედინი კავშირის დათრგუნვით), CBP დისაქარიდი მოდიფიკაცია (ბლოკავს უჯრედის კედლის სინთეზს პირდაპირი ტრანსგლიკოზილაზას ინჰიბიციით d-Ala-d-Ala/d-Ala-d-Lac შებოჭვის გარეშე) და C1 მეოთხეული ამონიუმის მარილის C-ტერმინალის მოდიფიკაცია (იწვევს მემბრანის გამტარიანობას), აჩვენა ყველაზე ძლიერი ინჰიბიცია. უჯრედის კედლის სინთეზის ყველა შეფასებული ნაერთების ანალიზში.

ოკანომ და მისმა კოლეგებმა ასევე შეამოწმეს სხვადასხვა მოდიფიკაცია სათითაოდ, რომელი მათგანი რა გავლენას ახდენს და ასევე გამოსცადეს ეფექტურობა რეზისტენტულ ბაქტერიებზე. შედეგად მიღებული ცხრილი გვიჩვენებს, რომ ყველაზე ძლიერი ეფექტი მიიღწევა მხოლოდ მაშინ, როდესაც მოლეკულაში სამივე მოდიფიკაციაა.

ვინაიდან ეს დამოუკიდებელი მექანიზმებია, ის ასევე გაახანგრძლივებს ვანკომიცინის ახალი ვერსიის წინააღმდეგ წინააღმდეგობის განვითარებას (იმის გათვალისწინებით, რომ მას აქვს ტოლერანტული ტოქსიკურობა ადამიანებში და შეიძლება დაინერგოს კლინიკაში) გარკვეული დრო დასჭირდება. ქაღალდის ნაწილებში ოპტიმიზმის მიუხედავად, ეს წინააღმდეგობა საბოლოოდ განვითარდება, თუმცა საკმაოდ რთულია სამი განსხვავებული მექანიზმის გადალახვა.

ცნობები:

  1. ვანკომიცინის [Ψ [CH2NH] Tpg4] პერიფერიული მოდიფიკაცია მოქმედების დამატებული სინერგიული მექანიზმებით უზრუნველყოფს გამძლე და ძლიერ ანტიბიოტიკებს
  2. გლიკოპეპტიდური ანტიბიოტიკებისადმი რეზისტენტული გენი გლიკოპეპტიდ-წარმომქმნელ ორგანიზმებში.